Hepatitis crónica en el perro y el gato

La hepatitis crónica (HC) es una manifestación clínica de muchas distintas causas que llegan a dañar al hígado en forma crónica.

Se caracteriza por una pérdida de la capacidad regenerativa y fibrosis.  Ya no se denomina hepatitis crónica activa pues éste término confundía la histología con la clínica.

En un estudio realizado en 67 casos de hepatitis crónicas, 43 se clasificaron como idiopáticas y 24 asociadas a la acumulación de cobre (CACH).

Tras 30 años de intensas investigaciones, las causas, a diferencia de lo ocurrido en medicina humana,  siguen siendo un reto científico, salvo las detectadas por acumulación de cobre en perros de la raza Bedlington Terrier.

De ahí el término idiopático, que se aplica a un gran número de casos, aunque se ha visto que el estrés oxidativo juega un papel importante. En dicha raza se produce una acumulación de cobre en los hepatocitos consecuencia de una delección (pérdida de un fragmento de ADN) del exón 2 en el gen COMMD1 (antes llamado MURR1) que da como resultado una hepatitis crónica.

Éste artículo se lo dedico a Linda. Su mirada quedó para siempre en mi memoria”. Mi agradecimiento a sus propietarios por el amor que siempre le dieron y por su colaboración con la ciencia.

Se ha sugerido la etiología vírica (adenovirus canino tipo 1, virus de la hepatitis canina de células acidófilas), la participación de Helicobacter o leptospiras “atípicas”, las reacciones tóxicas (p. ej.: micotoxinas) o inducidas por medicamentos (fenobarbital, primidona). También se barajan las causas relacionadas con la raza (Bedlington Terrier), las metabólicas y las autoinmunes. El adenovirus tipo 1 exige muchos más estudios para poder incluirlo como agente potencial pues se han asociado pocos casos con anomalías histológicas y ninguno por PCR (estudio en perros con cirrosis o hepatitis crónica). En cuanto al virus de células acidófilas, aunque se pudo reproducir el cuadro de hepatitis crónica, en perros a los que se les administró,  no se ha identificado posteriormente ni se ha conocido su verdadera importancia.

En un estudio con PCR para la detección de agentes etiológicos de la hepatitis canina (aguda o crónica) se analizaron y descartaron las siguientes etiologías: virus de la familia Hepadnaviridae, Helicobacter spp., Leptospira spp., Borrelia spp., virus de la hepatitis A, C y E y el adenovirus; y sólo se detectaron dos muestras con hepatitis aguda por parvovirus.  En otros estudios no se ha visto una clara asociación con el género Helicobacter. Las leptospiras “atípicas” no han sido debidamente investigadas.

En el caso de cultivos bacterianos de tejidos hepáticos con patrones histológicos inflamatorios, se han visto positivos en un 6% de los casos (no más que los patrones degenerativos, 8%), por debajo de los obtenidos a partir de contenido biliar (23%). Las reacciones tóxicas o por medicamentos se han considerado causas de hepatitis necrotizante aguda y de algunos casos de hepatitis crónicas; en el caso de tóxicos y medicamentos, aunque se ha observado una relación clara con la ingestión, no se han podido excluir otras causas alternativas probables de tales reacciones. En cuanto a la raza y su  predisposición a desarrollar HC por acumulación de cobre, de todas las razas sensibles (Cocker Spaniel Inglés y Americano, West Highland White Terrier, Skye Terrier, Doberman, Dálmata, Labrador Retriever), la raza Bedlington Terrier es la única en la que se ha visto esclarecido un mecanismo genético específico (en el resto de las razas el papel del cobre es controvertido).

En esta raza hay una incapacidad para excretar el cobre por el conducto biliar, dando lugar a una HC y cirrosis hepática. Razas como Labrador Retriever y West Highland White Terrier se han asociado a esta patología, sin embargo, hay resultados que sugieren que también presentan un riesgo incrementado de sufrir las formas idiopáticas. En el caso de la raza Doberman, recientemente la enfermedad ha mostrado un patrón hereditario y se ha sugerido la participación del sistema inmune y, también en esta raza, un estudio señaló una discapacidad de excreción biliar de cobre como causa de una hepatitis subclínica.

Terrier es la única en la que se ha visto esclarecido un mecanismo genético específico (en el resto de las razas el papel del cobre es controvertido). En esta raza hay una incapacidad para excretar el cobre por el conducto biliar, dando lugar a una HC y cirrosis hepática. Razas como Labrador Retriever y West Highland White Terrier se han asociado a esta patología, sin embargo, hay resultados que sugieren que también presentan un riesgo incrementado de sufrir las formas idiopáticas. En el caso de la raza Doberman, recientemente la enfermedad ha mostrado un patrón hereditario y se ha sugerido la participación del sistema inmune y, también en esta raza, un estudio señaló una discapacidad de excreción biliar de cobre como causa de una hepatitis subclínica.

En la especie felina las hepatitis crónicas y cirrosis se han observado muy raramente. En un caso se sugería la acumulación de cobre como causa de hepatitis crónica y en otro los hallazgos sugerían un proceso agudo asociado a niveles de cobre aumentados. Las concentraciones, en el primero, ascendieron hasta 20 veces el rango normal (4.170 μg/g de peso seco) y en las muestras estudiadas al microscopio se observaron agregados electrodensos, probablemente lisosomas, en los hepatocitos y macrófagos, comparable a lo descrito en perros de la raza Bedlington Terrier con toxicosis hereditaria por cobre (la combinación de cobre y sulfuro en dichos agregados se podría explicar por la presencia de grandes cantidades de proteínas que contienen sulfuro, que ligan el cobre libre intracelular para proteger a la célula de sus efectos tóxicos).

HISTORIA CLÍNICA Y SÍNTOMAS

La mayoría de las veces, los afectados presentan signos clínicos inespecíficos que se suelen detectar cuando la enfermedad está ya avanzada o casualmente, en un análisis rutinario de sangre. Los perros con HC asociada al cobre (CACH, por sus siglas en inglés) desarrollan los signos clínicos tarde en el curso de la enfermedad, aunque el cobre puede empezar a acumularse a los 5-6 meses de edad (Labrador Retriever), pudiendo retrasarse muchos años la detección histológica de la inflamación y los primeros signos de enfermedad, que pueden demorarse durante un plazo de tiempo más prolongado.

CUADRO CLÍNICO

En relación al cuadro clínico, pueden destacarse los siguientes aspectos:

.  Cuando los perros no padecen un fallo hepático, suelen mostrar letargo, falta de apetito, pérdida de peso y/o vómitos.

.  Cuando existe fallo hepático (cirrosis), además de los signos anteriores, se observa con frecuencia diarrea, debilidad, poliuria/polidipsia, puede haber ictericia y/o ascitis (infrecuente) y raramente se han observado convulsiones (por encefalopatía hepática), sangrado y fiebre.

• Salvo hemólisis por liberación de cobre en sangre, descrita sólo en la raza Bedlington Terrier, los síntomas son todos inespecíficos.

• En perros de la raza Doberman Pinscher la CACH afecta casi exclusivamente a hembras y la enfermedad suele aparecer a los 4-7 años, con hepatitis crónica y cirrosis.

• En perros de la raza Dálmata con CACH se ha visto una fuerte asociación con signos clínicos gastrointestinales.

• En perros de la raza West Highland White Terrier se presenta en torno a los 3-7 años de edad con concentraciones altas de cobre, pero sin evidencia de enfermedad hepática.

• Los perros de 1 a 10 años de la raza Skye Terrier se han visto afectados con signos intermitentes de anorexia, vómitos, ascitis, ictericia en estadios finales y muerte.

• En la raza Labrador Retriever, afecta más a las hembras de entre 2 y 10 años y presenta signos inespecíficos y concentraciones de cobre hepático que varían de 650 a 3.000 ppm de peso seco.

• Los signos clínicos de cirrosis hepática incluyen ascitis, ictericia, trastornos neurológicos, anorexia, disnea y edema subcutáneo. Una asociación de los tres primeros juntos sugiere en gran manera un diagnóstico clínico de cirrosis. Algunos animales pueden no mostrar signos clínicos o ser mínimos porque la cirrosis está compensada, sin embargo otros pueden manifestar fallo hepático.

• En gatos es mucho menos frecuente y la fibrosis hepática difusa suele estar asociada a enfermedad biliar crónica con formación de puentes porto-portales.

La historia clínica de un gato con hepatitis crónica, que sugería una importante acumulación de cobre como causa probable, incluyó inapetencia, vómitos y fiebre. En abdomen se detectó ascitis y el aspecto macroscópico del hígado fue nodular (múltiples agregados, pálidos, de 3-4 mm que a menudo se unían) con superficie irregular y de color marrón-amarillento.

LABORATORIO.

HEMOGRAMA Y COAGULOGRAMA.

Puede haber anemia (a veces con microcitosis), leucocitosis y trombocitopenia.  Puede observarse un aumento de PT y APTT (10-60% de pacientes).El APTT se ha visto prolongado significativamente en perros con hepatitis crónica (con o sin fibrosis), y el recuento de plaquetas, AT y el factor IX se encuentran significativamente más bajos en perros con hepatitis crónica y cirrosis, comparado con perros que presentan otras hepatopatías. Probablemente, las anomalías hemostáticas observadas, principalmente en animales con cirrosis hepática, sean consecuencia de una síntesis reducida más que de un consumo de los factores de coagulación. En un 8% de los casos de hepatitis primaria, el fibrinógeno se encuentra bajo.

ALTERACIONES ENZIMÁTICAS Y PRUEBAS FUNCIONALES.

La ALT se ve muy aumentada en el 90% de los casos (10,4 veces el límite superior, dentro del rango) y las fosfatasas alcalinas (ALP) aumentan también (4,6 veces el límite superior dentro del rango). Un aumento desproporcionado de la ALT en relación al de las fosfatasas alcalinas, junto a la localización centrolobulillar del cobre y la asociación de la acumulación del cobre con las lesiones hepáticas, sugiere una enfermedad hepática primaria por acumulación de cobre (más que una enfermedad hepática colestásica que cause una acumulación de cobre).  La ALP está frecuentemente aumentada, aunque en menor medida que la ALT, lo que sugiere enfermedad primaria hepatocelular.

Puede haber hipoalbuminemia (40%) y/o hipocolesterolemia (sugiere insuficiencia hepática o enteropatía con pérdida de proteínas), e hiperglobulinemia (25%). Es posible una disminución del nitrógeno ureico en sangre (BUN) por insuficiencia hepática, menor ingestión proteica, o mayores pérdidas por poliuria. Es rara la presencia de hipoglucemia. Los ácidos biliares normalmente están aumentados y el amoniaco en ayunas también puede estarlo. En un amplio estudio, todos los perros con hepatitis primaria tenían aumentadas las enzimas hepáticas séricas y/o los ácidos biliares en ayunas.

HISTOPATOLOGÍA.

En un estudio realizado en perros y gatos con enfermedad inflamatoria, la citología permitió identificar correctamente una cuarta parte de los casos analizados. En la hepatitis crónica sin cirrosis destaca la presencia de un gran número de linfocitos, aunque la distribución sea heterogénea (frecuentemente se localizan en zonas de tejido conjuntivo denso en áreas portales), mientras que en la hepatitis crónica con cirrosis aparecen pocos linfocitos y un mayor número de células epiteliales biliares cuboides; no obstante, la acumulación de bilis intracelular se considera un criterio citológico importante para el diagnóstico de cirrosis hepática.

La hepatitis crónica se caracteriza por una apoptosis o necrosis celular, un infiltrado celular inflamatorio mixto o mononuclear variable, regeneración, y fibrosis. La fibrosis puede aparecer más tarde, y la cirrosis es el resultado final. Aunque la proliferación de conductos  biliares puede darse en pacientes con cirrosis hepática, también puede ocurrir en situaciones de colestasis extrahepática y en condiciones inflamatorias del sistema. Es muy improbable que se trate de un fenómeno de colestasis cuando el incremento es > 2 (1-2 correspondería con un aumento de ligero a moderado) en una escala semicuantitativa de acumulación del cobre.  Además, en las colestasis o colatoestasis, la acumulación de cobre es principalmente periportal (zona 1), mientras que en la CACH se inicia en la zona 3 de los ácinos hepáticos y se encuentra siempre en esta zona (centrolobulillar).

 La colatoestasis es una entidad morfológica en pacientes con enfermedades hepáticas colestásicas crónicas, que se cree que está causada por la retención de ácidos biliares en los hepatocitos, especialmente en la región periportal; suele estar asociada a la proliferación ductal y se caracteriza por la presencia de hepatocitos hinchados y pálidos con gránulos que contienen cobre localizados centralmente.

DIAGNÓSTICO. 

Aproximación diagnóstica por imagen.

Radiología

Puede verse una pérdida de detalle abdominal, hepatomegalia u otros signos inespecíficos.

Ecografía

Los procesos inflamatorios hepáticos difusos pueden mostrar características ecográficas variables. La hepatitis crónica suele estar asociada a fibrosis (imagen hiperecogénica) y a la presencia de una inflamación activa y nódulos regenerativos que pueden provocar que el hígado presente una imagen ecográfica heterogénea, de ecogenicidad variable. La cirrosis puede causar una imagen de hígado pequeño, hiperecoico y de contorno irregular, pero también puede mostrar la apariencia de una neoplasia, aunque normalmente sin hepatomegalia. En un estudio con 21 perros de la raza Labrador Retriever con hepatitis crónica, se observaron cambios ecográficos en 16 de ellos, de los cuales 8 fueron no homogéneos, 5 hipoecoicos y 3 hiperecoicos. En 9 perros había uno o más nódulos en el hígado, de los que 5 eran hipoecoicos, 2 hiperecoicos y 2 isoecoicos.

En 6 perros el tamaño del hígado era anormal (5 con microhepatía y 1 con hepatomegalia) y 2 tenían bordes irregulares; y sólo en 3 perros el hígado mostraba una apariencia ecográfica normal. En cuanto a otros órganos, los bazos de 7 animales presentaron anomalías (4 esplenomegalia, 2 con focos anormales hipoecoicos y 1 hiperecoico) y los riñones de 9 individuos tenían la corteza renal hiperecoica con presencia en un caso de un quiste.

El valor predictivo de malignidad para una o más lesiones diana en hígado o bazo es de un 74% y el de múltiples lesiones diana en un mismo órgano es de un 81%. Las lesiones benignas incluyen hiperplasia nodular, hepatitis piogranulomatosa, cirrosis y hepatitis crónica.

TRATAMIENTO DE LA  CACH

Se ha observado que una alimentación en la que se han reducido las concentraciones de cobre es efectiva para el tratamiento de la CACH.  Un tratamiento adjunto con cinc no disminuyó las concentraciones del cobre (estudio realizado en perros de la raza Labrador Retriever), y hacen falta más de tres meses para que se bloquee la captación de este elemento desde el intestino.

La penicilamina se ha descrito recientemente como un tratamiento efectivo para la CACH, pero al tratarse de un trastorno genético, es necesaria una terapia de apoyo durante toda la vida. La dosis inicial recomendada de penicilamina es de 10-15 mg/kg PO cada 12 horas durante 3-6 meses para conseguir reducir las concentraciones de cobre, aunque la mayoría permanece con valores por encima del rango, y se puede volver a acumular al cesar el tratamiento. En este caso, es preciso repetir la terapia después de 1 año para prevenir (si el animal sigue con una dieta de mantenimiento comercial), o aportar una dieta reducida en cobre (2 ppm de cobre, o 4,8 ppm en una base de peso en seco).

La trientina, que incrementa la excreción urinaria del cobre, también se ha visto efectiva. La tetramina (una sal de la trientina) redujo > 50% el cobre hepático en 6 meses, mejorándose los cambios histológicos (estudio en 5 perros de raza Bedlington con CACH). Se recomiendan dosis de 10-15 mg/kg cada 12 horas y evaluaciones de los niveles de cobre durante el tratamiento a largo plazo.

El tetratiomolibdato se usa en otras especies, pero no se han realizado estudios en perros y no está disponible comercialmente. No se deben emplear quelantes del cobre en animales en los que no hay acumulación de cobre, ya que puede tener efectos secundarios, incluyendo el desarrollo de una deficiencia en cobre.

Después de un tratamiento satisfactorio, se recomienda una biopsia de control cada 6 meses, con el fin de detectar una nueva acumulación del cobre de forma precoz. Dado que la acumulación de cobre en hígado precede al desarrollo de la hepatitis, se debe tratar antes de que ocurra una reacumulación y se desarrolle una enfermedad más avanzada.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS PRIMARIA IDIOPÁTICA

El tratamiento de la hepatitis primaria idiopática se basa en la extrapolación de la medicina humana, ya que un conocimiento insuficiente de las causas en hepatitis crónica canina lo hace empírico e inespecífico.

Se incluye el uso de prednisona (0,6-1,1 mg/kg/día), pero sólo hay una publicación que muestra una supervivencia prolongada con su administración. La información al respecto de la terapia con corticoesteroides es muy escasa, y por tanto su uso se presta a confusión.

También se ha utilizado azatioprina cuando se producen efectos secundarios indeseables, pero actualmente se desaconseja, pues no está probado su beneficio y hay una mayor conciencia sobre los efectos secundarios de los citostáticos (mujeres embarazadas y niños). Otros medicamentos utilizados son: el ácido ursodesoxicólico (UDCA) (7,5 mg/kg 2 veces al día), antioxidantes como la S-adenosilmetionina (SAMe) (10 mg/kg 2 veces al día), la silimarina (100-200 mg por perro en administración oral única), la vitamina E (100-400 UI/día), y antifibróticos como la colchicina, a dosis de 0,025 mg/kg/día. Otros fármacos administrados son: espironolactona, lactulosa y una dieta moderada en proteínas de alta calidad (ascitis o encefalopatía hepática), sucralfato, famotidina u omeprazol (úlceras gástricas)  y antibióticos.

En relación al uso de antibióticos en perros con hepatitis crónica no se ha hecho una evaluación crítica. 29 En cuanto a los efectos beneficiosos del UCDA, hay muy poca información, por lo que se requieren más estudios y en lo que se refiere a la SAMe ha sido poco estudiado.

FACTORES PRONÓSTICOS EN HEPATITIS CRÓNICAS.

La ascitis se considera un importante indicador pronóstico negativo en perros con hepatitis crónica, de tal manera que desde el momento en que se diagnostica el proceso, los animales con ascitis pueden fallecer en 0,4 meses, mientras que este periodo se amplía a 24,3 meses en perros sin ascitis. Si nos basamos en el tiempo transcurrido desde la aparición de los síntomas a la muerte, la media de vida para los perros que tienen ascitis es de 2 meses mientras que para los perros sin ascitis es de 33 meses. En un estudio realizado en perros de raza Labrador Retriever, la media de supervivencia desde el momento del diagnóstico hasta la muerte, fue de 374 días (rango, 1-2.645 días). La probabilidad de tener un tiempo de protrombina aumentado y una trombocitopenia fue mayor en los animales que murieron antes de los 2 meses.

La anorexia, la prolongación del APTT y una hipoglobulinemia sérica estuvieron asociados a un tiempo de supervivencia más corto. En otro estudio, se relacionó los niveles bajos de albúminas junto a la α-1-antitripsina y haptoglobinas normales o aumentadas, con una frecuencia de recuperación y supervivencia ≥ 1 año (aun estando muy deprimidos en el momento del examen). Se ha observado una supervivencia media de 9,9 meses en casos de hepatitis crónica idiopática y de 1,3 meses en casos de cirrosis, todos ellos tratados inicialmente con prednisona.

Alfredo Pérez Rivero (autor del libro: Hepatología clínica y cirugía hepática en pequeños animales y exóticos. Edit. Servet. 2012).